ホルモン療法
ホルモン療法の原理
乳がんには、女性ホルモン受容体を持っているタイプと持っていないタイプがあります(次項参照）。持っているタイプは、女性ホルモンが乳がん細胞の受容体に合体することで、細胞分裂が活発になり、増殖します。したがって、女性ホルモンが受容体に合体するのを阻止したり、あるいは女性ホルモンの分泌そのものを低下させれば、このタイプの乳がんは増殖を抑えることができます。これがホルモン療法の原理です。
ホルモンと受容体
ホルモンが作用する器官を、そのホルモンの標的器官といいます。特定の標的器官を持つホルモンと、全身に標的器官を持つホルモンとがあります。
ホルモンは血液に乗って全身をまわり、標的器官にのみ作用します。なぜそんなことができるのかというと、標的器官の細胞には、そのホルモンにのみ合致する受容体（レセプター）があるからです。ホルモンと受容体は、鍵と鍵穴の関係になっています。
エストロゲンの標的器官は全身と子宮内膜、プロゲステロンは子宮内膜です。乳がんの６～7割はエストロゲン受容体を持っています。
ホルモンは血液に乗って全身をまわり、標的器官にのみ作用します。なぜそんなことができるのかというと、標的器官の細胞には、そのホルモンにのみ合致する受容体（レセプター）があるからです。ホルモンと受容体は、鍵と鍵穴の関係になっています。
エストロゲンの標的器官は全身と子宮内膜、プロゲステロンは子宮内膜です。乳がんの６～7割はエストロゲン受容体を持っています。
ホルモン感受性 陽性 陰性
乳がんの６～７割はホルモン受容体が陽性、つまり女性ホルモン受容体を持っているタイプだといわれています。受容体を持っているかどうかは、手術で切り取ったがん細胞を調べればわかります。受容体を持っていない、つまりホルモン感受性陰性（非感受性）の乳がんに対しては、ホルモン療法は全く効果がありません。ホルモン剤の副作用は、抗がん剤に比べれば軽いものですが、副作用がある以上、効果がないとわかっているホルモン感受性陰性の乳がんに対しては、ホルモン療法を行ってはいけません。逆に、少しでも効果が期待できる場合には、積極的に行うべきです。つまり、治療の面では、ホルモン感受性陽性の方が。選択肢が多い分、有利だということになります。
エストロゲンとプロゲステロン
女性ホルモン受容体にはエストロゲン受容体（ＥＲ）とプロゲステロン受容体（ＰＲ）の２つがあります。両方とも、あるいはどちらかが陽性の場合、ホルモン療法の効果が期待できます。ホルモン療法の効果が期待できます。
ホルモン療法は手術、化学療法の後に行われます。化学療法と同時に行うと効果が薄れることがわかっています。
現在使われている主なホルモン剤は次からの項で紹介する３種類があります。
ホルモン療法は手術、化学療法の後に行われます。化学療法と同時に行うと効果が薄れることがわかっています。
現在使われている主なホルモン剤は次からの項で紹介する３種類があります。
抗エストロゲン剤
エストロゲンとエストロゲロン受容体は鍵と鍵穴の関係にあります。そこで、抗エストロゲン剤はエストロゲンよりも先に受容体と合体し、エストロゲンが受容体と合体できないようにします。エストロゲンと合体することで細胞分裂の指令を受け取っていた乳がん細胞は、増殖できなくなります。この酔おうな方法でエストロゲンの働きを抑えるのが抗エストロゲン剤です。閉経前と後では、エストロゲンのつくられ方が違います。しかし、抗エストロゲン剤は、合体を阻止するという、いわば瀬戸際に作用し、それ以前のエストロゲンが作られる過程には作用しません。そのため、閉経前、閉経後、どちらのひとにも効果がありますが、どちらかといえば閉経後の人の方に高い確率が期待できます。
ＬＨ－ＲＨアゴニスト製剤
閉経前は、エストロゲンは卵巣でつくられます。その作用経路は、まず脳の視床下部というところから脳下垂体へ、ホルモンを出すよう指令があります。指令された脳下垂体は、性腺刺激ホルモンを出して、卵巣にエストロゲンを出すよう伝えるのです。ＬＨ－ＲＨアゴニスト製剤は脳下垂体に作用して性腺刺激ホルモンを出さないように働きかけます。そのために卵巣機能が低下し、エストロゲンの分泌も低下します。したがってこの薬は、閉経前の人に効果があります。
アロマターゼ阻害剤
閉経後、エストロゲンは、副腎から分泌される男性ホルモン（アンドロゲン）が女性ホルモンに変換される形でつくられます。変換の際に働くのがアロマターゼという酵素です。アロマターゼは肝臓や皮下脂肪の中に存在しますが、乳腺のまわりの脂肪組織にも存在します。ここで男性ホルモンが女性ホルモンに変換されれば、できたエストロゲンは乳がんを増殖させます。アロマターゼ阻害剤は、アロマターゼの働きを妨げることによって、女性ホルモンを作らせないようにする薬です。したがって、閉経後の人に効果があります。
実は
ここまでであげた3つに加えて、実はプロゲステロン（黄体ホルモン）製剤という薬もあります。ただ、この薬に関しては、作用のメカニズムの詳細がよくわかっておらず、前期3つのホルモン剤が効かない場合に使われています（後の項参照）。
日本のガイドラインが推奨度Ａと評価するホルモン療法
ガイドラインが推奨度Ａ「十分なエピデンス（科学的な根拠）があり、推奨内容を日常診療で実践するように強く推奨する」にあげているホルモン療法には、どんなものがあるか見てみましょう。いずれもホルモン受容体を持っている乳がんの場合です。
・早期乳がんに対して、術後５年間のタキモシフェン投与
・閉経前の早期乳がんに対する卵巣機能抑制療法
・閉経前の早期乳がんに対する術後療法としてのＬＨ－ＲＨアゴニスト
・リンパ節転移陰性乳がんのうち、再発の危険が高い症例に対しては、タキモシフェンおよび多剤併用化学療法が術後療法として推奨できる。
・閉経前の転移・再発乳がんに対するＬＨ－ＲＨアゴニストとタキモシフェンの併用療法
・閉経後の転移再発乳がんに対するアロマターゼ阻害剤
・タキモシフェン抵抗性の閉経後転移性乳がんにおける二次ホルモン療法としてのアロマターゼ阻害剤
・早期乳がんに対して、術後５年間のタキモシフェン投与
・閉経前の早期乳がんに対する卵巣機能抑制療法
・閉経前の早期乳がんに対する術後療法としてのＬＨ－ＲＨアゴニスト
・リンパ節転移陰性乳がんのうち、再発の危険が高い症例に対しては、タキモシフェンおよび多剤併用化学療法が術後療法として推奨できる。
・閉経前の転移・再発乳がんに対するＬＨ－ＲＨアゴニストとタキモシフェンの併用療法
・閉経後の転移再発乳がんに対するアロマターゼ阻害剤
・タキモシフェン抵抗性の閉経後転移性乳がんにおける二次ホルモン療法としてのアロマターゼ阻害剤
ホルモン療法の歴史
抗エストロゲン剤タキモシフェンが日本で承認されたのが１９８１年です。ＬＨ－ＲＨアゴニスト製剤のゾラデックス、リューブリンが１９９４年、ファドロゾールという第一世代のアロマターゼ阻害剤が１９９５年。そして第二世代のアナストロゾールが２００１年。ホルモン療法の歴史はまだ２０年と少ししかありません。それ以前のホルモン療法は卵巣摘出や、女性ホルモンに対抗して男性ホルモンを投与するなど、患者さんにとってつらいものでした。しかし、歴史が浅い分、今でも抗がん剤やホルモン剤同士の組み合わせなど、さまざまな研究が進行中です。現在、どんなホルモン療法が推奨されているでしょう。
かつてのホルモン療法の副作用
卵巣摘出では開腹手術をしなければならず、更年期症状が出ます。また男性ホルモンの投与では、ヒゲが濃くなったり、声変わりしたりという副作用がありました。
例を挙げてみます
「再発リスク分類」「推奨治療」の項を見てください。たとえば中間リスクの閉経前では「タキモシフェン±ｌＬＨ-ＲＨアゴニスト製剤」あるいは「化学療法→タキモシフェン±ＬＨ-ＲＨアゴニスト製剤」という治療法が推奨されています。この２つの治療法はどちらも同じくらい再発を抑える効果があるという試験結果が出ています。これだけではわかりにくいので次とその次の項で翻訳してみましょう。
服用期間 その１
ところで、ホルモン剤は、いつまで続けるのがいいのかという問題があります。術後補助療法としてのホルモン療法の中心はタキモシフェンですが、タキモシフェン(商品名ノルバデックス）２年内服と５年内服を比較した結果は、５年のほうが再発抑制効果は高いという試験結果があります。また、５年と１０年を比較すると、同等の成績でした。そこでタキモシフェンは５年間内服するのがベストというのが現在の考え方です。タキモシフェン５年内服とアロマターゼ阻害剤(商品名アリミデックス）５年内服とを比較するとアロマターゼ阻害剤のほうが再発を抑えます（アロマターゼ阻害剤を服用した方が１３％転移や再発が少なかったのです）。ここまででは、アロマターゼ阻害剤５年内服がもっとも再発を抑える、ということになります。
服用期間 その２
先の項に続いて、タキモシフェン５年内服終了後にアロマターゼ阻害剤（レトロゾール=日本では未承認）５年内服を追加するかしないかを比較したところ、追加した方が成績はいいということがわかりました（アロマターゼ阻害剤追加の方が４０％、再発率が低かったのです）。さらに、タキモシフェン５年内服群と、途中（２，３年目）でアロマターゼ阻害剤(商品名アロマシン）に切り替え、合計５年内服した群とを比べると、、切り換えた方が再発を抑えます(切り換えた方が、再発リスクが下がりました）。
オーダーメイド治療に向けて
こうした結果を総合して判断することになりますが、いずれにしても、これまでタキモシフェンしかなかった選択肢にアロマターゼ阻害剤が加わったことでよりオーダーメイドの治療が可能になったことは間違いありません。
更年期障害の薬を飲むと乳がんになる？
更年期障害の原因は女性ホルモンの減少です。したがって更年期障害の症状を緩和するには、女性ホルモンを補充するのがいちばんです。しかし女性ホルモンが補充されれば、乳がんにはかかりやすくなります。実際にそういうデータがあります。では、更年期障害の薬は一切飲めないのでしょうか？
乳がんの人・乳がんの疑いのある人、乳がんにかかるリスクの非常に高い人（「乳がんの危険因子」の項参照）は、更年期障害の薬は飲まないほうがいいでしょう。でも、それ以外の一般の人は、飲んでも乳がんの発症リスクはわずかです。むしろ、女性ホルモンを補充すると、骨粗しょう症や動脈硬化を防ぐ効果があります。
乳がんの人・乳がんの疑いのある人、乳がんにかかるリスクの非常に高い人（「乳がんの危険因子」の項参照）は、更年期障害の薬は飲まないほうがいいでしょう。でも、それ以外の一般の人は、飲んでも乳がんの発症リスクはわずかです。むしろ、女性ホルモンを補充すると、骨粗しょう症や動脈硬化を防ぐ効果があります。
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